El cáncer, una enfermedad epigenética
Dra. Mae-Wan Ho
El cáncer está causado fundamentalmente por factores ambientales y por lo tanto se podría prevenir en buena medida, de modo que la terapia basada en mutaciones genéticas está fuera de lugar, dice la Dra. Mae-Wan Ho.
Se luchó contra el cáncer… y se ganó
Un artículo aparecido en la revista Newsweek decía esto (1). Richard Nixon declaró la guerra al cáncer en 1971. Desde entonces, el Gobierno federal, fundaciones privadas y muchas empresas han gastado al menos 200 mil millones de dólares en la búsqueda de un tratamiento de esta enfermedad, habiéndose publicado más de 1,5 millones de artículos científicos. Pero todavía no se ha ganado la batalla al cáncer.
El cáncer se tradujo en más de 230.000 muertes en Estados Unidos en 2008, con un aumento del 69% con respecto a 1971. La cifra es un tanto engañosa, ya que la población ha envejecido y ha aumentado más de un 50%. Las tasas de mortalidad han caído, sobre todo en lo que se refiere al cáncer de mama en las mujeres. Entre 1975 y 2005, la tasa de mortalidad para todos los tipos de cáncer se redujo en un 7,5%, aunque resulta desfavorable en comparación con la tasa de fallecimiento por enfermedades cardiovasculares, que se ha reducido en un 70% en el mismo período, gracias en parte a que se fuma mucho menos. Nuevos descubrimientos sobre el cáncer, nuevos medicamentos, nuevos tratamientos y nuevas formas de reducir los efectos secundarios y el sufrimiento, han logrado una prolongación de la vida, pero no se ha logrado curar el cáncer en sí.
La principal razón por la que se sigue perdiendo la batalla contra el cáncer es que se olvida la comprensión básica de la enfermedad, con todo un ejército de investigadores del cáncer sin otra cosa mejor que hacer que buscar genes para atacar, ya que el cáncer desarrolla resistencia a los nuevos medicamentos. El Instituto Nacional de Cáncer admitió que “la biología de los más de 100 tipos de cáncer ha demostrado ser mucho más compleja de lo que se creía”. Otis Brawley, de la Sociedad Americana del Cáncer, dice: “Un tumor es más inteligente que 100 brillantes científicos del cáncer”.
El asunto ha llegado al extremo de prometer una “medicina personalizada” en el tratamiento del cáncer, basándose en el perfil genético de cada paciente, pero sufrió un duro revés cuando los investigadores encontraron que los tumores presentan más de un centenar de mutaciones genéticas solamente en las regiones de codificación, y no sólo hay diferencias de un paciente a otro, sino que diferentes regiones dentro de un solo tumor tienen perfiles genéticos muy diferentes ( ver [2] Medicina personalizada en la terapia contra el cáncer: ¿realidad o ficción? SiS 54)
Eso es precisamente lo que cabría esperar si las mutaciones genéticas son el efecto y no la causa del cáncer: las células tumorales mutan sus genes para sobrevivir, lo que hacen a expensas del paciente, gracias a la fluidez del genoma, descubierto por primera vez a finales de 1970 y corroborado muy a menudo, ya que el genoma humano ha sido secuenciado (ver [3] Viviendo con el Genoma Fluido, publicación de ISIS)
El cáncer, una enfermedad epigenética
Ya planteé la posibilidad de que el cáncer fuese una enfermedad epigenética en el último capítulo de mi libro [4] Ingeniería Genética, ¿sueño o pesadilla?, publicación de ISIS), que apareció por primera vez en 1998. La Epigenética implica un cambio de la célula o de su estado de expresión génica en respuesta al medio ambiente, y que no se debe inmediatamente a una alteración del ADN genómico. Cito un artículo publicado en 1992 [5] por Harry Rubin, profesor emérito en Biología celular y del desarrollo en la Universidad de California, Berkeley, Estados Unidos, que fue uno de los primeros en sugerir que el cáncer era una enfermedad epigenética, cuando el resto de investigadores asumían que el cáncer era una enfermedad genética causada por mutaciones de los oncogenes.
Rubin describe varios experimentos llevados a cabo en dos laboratorios, utilizando en uno rayos X para inducir un tumor maligno, y el otro con el carcinógeno metil cholanthrene. Ambos estudios encontraron que la mayoría, si no todas, de las células expuestas sufrieron alteraciones de una u otra manera, de modo que sus descendientes tuvieron mayor probabilidad de sufrir alteraciones en las células no tratadas. En otras palabras, toda la población de células expuestas mostraron una mayor probabilidad de transformarse en cancerigenas, y esta mayor probabilidad fue heredada por las siguientes generaciones de células. Así que dividió la población en varias subpoblaciones, cada una de ellas con la misma frecuencia de transformación. Además, si eran subdivididas más adelante y se propagaban, se presentaba en todos los grupos la misma frecuencia de células transformadas. Estas altas frecuencias de transformación son también características de las transformaciones espontáneas inducidas por estrés metabólico y otros tipos de estrés en las células de cultivo, y no son debidas a las altas frecuencias de mutaciones.
Aún más sugerente fue la observación de que los clones de las células transformadas por los rayos X o por estrés metabólico vuelven a la normalidad cuando se colocan bajo condiciones óptimas de crecimiento. Estos resultados son una reminiscencia de las altas tasas de reversión en las primeras etapas del desarrollo de un tumor maligno.
Un equipo de científicos rusos ha estado estudiando las transformaciones espontáneas de líneas celulares obtenidas de ratones y de ratas endogámicas.
Las células produjeron sarcoma en los ratones y ratas a partir de las cuales se obtuvieron las líneas celulares. Los investigadores encontraron que en el cultivo de células tumorales fueron capaces de obtener colonias de células completamente transformadas, parcialmente transformadas o no transformadas en absoluto. En seis clonaciones sucesivas de colonias transformadas, las células continuaron dando lugar a los tres tipos de colonias. Las células no transformadas, que habían perdido la capacidad de producir tumores en los animales, aparecieron con una frecuencia muy alta.
Comentando los resultados, Rubin [5]: “La pregunta que surge… es si el proceso subyacente en todos los tumores es fundamentalmente de carácter epigenético. No sé de ningún experimento que descarte esta posibilidad”.
La implicación más importante es que las mutaciones no son la causa principal de las transformaciones. En su lugar, se puede sugerir que la transformación fundamental del estado celular se debe a una respuesta al estrés fisiológico. También se indica la posibilidad de que la transformación se pueda invertir (¡a través del genoma fluido!).
En efecto, durante los largos períodos de falta de nutrientes para las bacterias, se ha conocido que se producen adaptaciones o mutaciones dirigidas no aleatorias que permiten a las bacterias sobrevivir en sustratos nuevos que anteriormente no podían metabolizar ( ver [3, 4, 6] To Mutate or Not to Mutate, SiS 24). El bioquímico británico John Cairns, que hizo importantes contribuciones en la definición de las mutaciones adaptativas, ya señaló el paralelismo entre las condiciones que dan lugar a las mutaciones de adaptación de las bacterias y el cáncer en las células de los mamíferos [7].
Recientes evidencias sobre el origen epigenético del cáncer
Más recientemente, Tatiana Karpinets y Roy Brent, de la Wright State University, Dayton, Ohio, en Estados Unidos, expusieron a las células a ambientes que las producían estrés, respondiendo con cambios adaptativos epigenéticos que coincidían con las mutaciones que aparecen a más largo plazo [8]. Este fenómeno es paralelo a la hipótesis de la evolución epigenética de Peter Saunders, que me propuso en 1979 [9] (ver [10] Desarrollo y Revisión de la Evolución, publicación científica de ISIS, para una revisión más reciente y evaluación de la hipótesis).
En concreto, Karpinets y Brent proponen que las células responden al estrés mediante cambios epigenéticos por hipermetilación (desactivación) de los genes supresores de tumores implicados en la paralización del ciclo celular, la apoptosis (suicidio celular programado) y la reparación del ADN; hipometilación (activación) de los proto-oncogenes asociados con la actividad persistente de proliferación; y la desmetilación del genoma, la activación del ADN se repite y provoca la inestabilidad del genoma. (La metilación es la adición de un grupo metilo (-CH3) a una molécula. Aquí la metilación consiste en la transferencia de grupos metilos a algunas de las bases citosinas (C) del ADN situadas previa y contiguamente a una guanina (G). A la inversa, la eliminación del grupo metilo o en virtud de la metilación activa de genes).
Como resultado de estos cambios epigenéticos, las células se siguen replicando, activando los procesos relacionados con la promoción de la replicación, y la supresión de procesos relacionados con la inhibición de la proliferación, paralización del ciclo celular, apoptosis y reparación del ADN.
La mayoría de los oncogenes conocidos son reguladores claves en estos procesos. La generación de mutaciones por errores de replicación del ADN no es aleatoria. En su lugar las mutaciones coinciden con las alteraciones epigenéticas [8].
Los genes hipermetilados son conocidos por estar predispuestos a todo tipo de mutaciones: puntuales, delección, inversión y translocación, lo que resulta en la pérdida de funcionalidad. La hipometilación, por otro lado, predispone a mutaciones cromosómicas, reordenamientos y la aneuploidia, confiriendo por lo general una ganancia de funcionalidad. Además, la desmetilación global conduce a una variedad de mutaciones a través de la activación de repeticiones del ADN. En suma, los cambios epigenéticos predisponen a las células a generar mutaciones adaptativas características de las células tumorales.
Entre las pruebas que se citan en apoyo de sus hipótesis están que los cambios epigenéticos en células expuestas a estrés son de hecho similares a las indicadas en tumores premalignos y primeras etapas del desarrollo del cáncer. Por ejemplo, muchos estudios han demostrado principios de silenciamiento epigenético de genes involucrados en la paralización del ciclo celular y apoptosis, incluyendo inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina p16, p14, p14, p73, APC y DAP-quinasa. La hipometilación temprana incluye en los factores de trascripción implicados en la activación de la proliferación como c-myc y c-fos y transducción de las señales de proliferación y supervivencia, tales como EGFR y Ras.
Karpinets y Roy también señalaron que células de roedores en cultivo fácilmente experimentan transformaciones neoplásicas ‘espontáneas’ (crecimiento anormal que puede ser maligno o no). En un cultivo primario de células de embriones de ratón, un pequeño número de células sobrevive después de la crisis de la apoptosis mediante la conformación de líneas de celulares inmortales que pueden desbordar el cultivo. Estas células están preparadas para modificaciones malignas.
La hipótesis puede explicar los efectos de acción retardada de los factores ambientales en el desarrollo del cáncer, el período de latencia correspondiente a la adaptación epigenética (aunque no explican por qué existen diferentes periodos de latencia).
Una pregunta importante es qué mecanismos son responsables de la epigenética: la ‘reprogramación’ de las células bajo estrés.
Evolución de los tumores y mutaciones adaptativas
Chen Ding-Shinn y Wu Chung-I del Instituto de Genómica de Pekín, y la Academia de Ciencias de China, han emitido un informe realizado por un equipo de 44 investigadores que analizaron de forma exhaustiva la evolución de los tumores en un solo caso de carcinoma hepatocelular [11]. Querían saber cómo las mutaciones adaptativas impulsan el crecimiento del tumor, cómo cada mutación desarrolla el tumor y que tipo de mutaciones lo hacen. Las mutaciones de las células cancerosas a menudo se dividen en unas que hacen de conductoras, aquellas que contribuyen directamente a la formación de tumores, y otras que simplemente hacen de pasajeros. El equipo decidió buscar respuestas en la dinámica de proliferación de células tumorales en el paciente. Usaron técnicas de secuenciación de última generación que proporcionan enormes cantidades de secuencias de datos rápidamente, de modo que cada secuencia era repetida varias veces por lo que se puede determinar la frecuencia de las distintas variantes y también detectar las variantes raras.
El paciente tenía una infección vírica de hepatitis B crónica y se le diagnosticó carcinoma hepatocelular a los 35 años. Se le eliminó un tumor primario mediante cirugía de grado II a III (IV es el estado más avanzado). Quince meses después se le eliminó otro tumor recurrente en la parte de hígado regenerado en el lugar de la primera resección, además de un tumor recurrente más pequeño localizado en un lugar cercano. El equipo muestra nueve secciones diferentes de los tres tumores y siete más de los tejidos adyacentes no tumorales.
Las secciones seleccionadas fueron sometidas a la secuencia de codificación de los exones, así como la secuenciación del genoma completo. (El exón o la secuenciación del exoma son secuencias selectivas de las regiones codificantes o exones que se traducen en proteínas. En el genoma humano hay unos 180.000 exones, que constituyen aproximadamente el 1% del genoma [12]). Entre las mutaciones validadas, 24 lo fueron por cambios en los aminoácidos y 22 eran grandes cambios (> 1 Mb) por inserción/delección en las copias. Estas mutaciones somáticas definían cuatro líneas evolutivas entre las células tumorales. La evolución separada y la expansión de estos linajes se producían de forma temprana y rápidamente, cada uno de los cuales parecía tener un único linaje específico que codificaba la mutación de las proteínas. Así que se produjeron tres cambios de la codificación: CCNG1, P62 y un gen de fusión por inserción/delección, se encontraron como conductores de las mutaciones tumorales. Estas tres mutaciones afectaban al control del ciclo celular y a la apoptosis, y son funcionalmente distintas de las mutaciones que se produjeron antes, muchas de las cuales están implicadas en la inflamación/inmunidad o en las uniones de adherencia de la célula. Se cree que las mutaciones tempranas predisponen a mutaciones que dirigen el tumor.
Sin embargo, los investigadores advirtieron que los resultados no podían generalizarse a otros tumores, ya que cada tumor tiene su propio repertorio para dirigir las mutaciones, pero que podrían ser el blanco en una terapia contra el cáncer.
Por lo tanto, las evidencias disponibles sugieren que el estrés crónico y la inflamación pueden predisponer a las células epigenéticamente a mutaciones en los genes relacionados con el estrés, pero los cambios adicionales de mutaciones en los genes de control del ciclo celular y suicidio celular están implicados en el desencadenamiento y formación de tumores. Esto se ve confirmado por los resultados de las últimas investigaciones sobre la prevención del cáncer.
Nuevos estudios [13, 14] confirman que el consumo diario de dosis bajas de aspirina (75 mg) fue suficiente para reducir significativamente el riesgo de padecer una serie de cánceres, especialmente el cáncer colorrectal, así como de esófago, gástrico o biliar, y cáncer de mama. También evita la metástasis distante de los cánceres existentes. La aspirina es conocida por sus propiedades anti-inflamatorias [15].
¿Cómo se puede prevenir el cáncer?
Las causas del cáncer hay que buscarlas principalmente en el medio ambiente, como se reconoce de forma generalizada [16, 17], y por lo tanto se puede prevenir en gran medida. Sin embargo, se ha invertido muy poco en la prevención del cáncer en comparación con los miles de millones que se han gastado en el tratamiento o potenciales curas.
En una exhaustiva revisión, Bharat Aggarwal y su equipo de la Universidad de Texas en Houston, Estados Unidos, documentó que sólo del 5 al 10% de los casos de cáncer se podían atribuir a defectos genéticos preexistentes y el restante 90-95% de los casos se debía al medio ambiente [17].
De todas las muertes relacionadas con el cáncer, del 25 al 30% se deben al tabaco, del 30 al 35% están ligadas a la dietas (frituras, carnes rojas, alcohol), de un 15 a un 20% a infecciones (especialmente infecciones virales) y las restantes debido a la radiación (tanto ionizantes como no ionizantes), a estrés, la falta de actividad física, los contaminantes ambientales, etc.
Aggarwal sugiere que la inflamación del tejido es el vínculo para los agentes que causan cáncer, lo cual puede ser tratado mediante agentes anti-inflamatorios. Recomiendan, entre otras cosas, dejar de fumar, comer menos carne, beber menos alcohol, y en su lugar comer más frutas, verduras y cereales integrales, los cuales son muy ricos en antioxidantes que neutralizan las especies reactivas del oxígeno (ROS), agentes pro-inflamatorios producidos por las células sometidas a estrés. (El papel de ROS se examinará ampliamente en un artículo posterior [18] Cancer a Redox Disease, SiS 54).
Aggarwal y sus colegas destacan la importancia de la dieta para la prevención del cáncer, y proporcionan largas listas de alimentos: frutas, verduras, especias, condimentos y cereales de todo el mundo como forma de prevenir el cáncer [17].
Entre las frutas: manzana, albaricoque, plátano, moras, cerezas, cítricos, uvas guayaba, grosella, mango, manzana malaya, mangostán, piña y granada.
Entre las verduras: alcachofas, aguacate, coles de Bruselas, brócoli, repollo, coliflor, zanahoria, colinabo, cebolla, tomate, nabo, berro, quimbombó, papa, achicoria, komatsuna (verdura china de hoja verde, una variedad de Brassica rapa), la sal del monte (una planta tolerante a la sal, Atriplex hortensis, utilizada como alimento desde la Edad de Piedra), calabaza, calabacín, lechuga y espinaca.
Entre las especias y condimentos: cúrcuma, cardamomo, cilantro, pimienta negra, clavo, hinojo, romero, semillas de sésamo, mostaza, regaliz, ajo, jengibre, canela, curry, fenogreco, alcanfor, nuez, anís estrellado, semillas de lino, pistachos, cacahuetes y nueces de marañón.
Entre los cereales integrales: arroz, trigo, avena, centeno, cebada, maíz, sorgo, mijo, panizo, fríjoles, soja, guandú, guisante verde, y todas las variedades españolas de lentejas, pardina, marrón, verde, roja menuda, etc.
Y no se olvide de beber té verde, con probadas propiedades anticancerígenas [19] ((Green Tea Against Cancers, SiS 33) y los beneficios para la salud [20] (Green Tea, The Elixir of Life? SiS 33).
Lo que Aggarwal y sus colegas no mencionan es la importancia de comer alimentos producidos de forma ecológica, que poseen más antioxidantes que combaten el cáncer, así como otros nutrientes beneficiosos, además de estar libres de pesticidas que causan cáncer y de otros fertilizantes químicos, además de mitigar y adaptarse al cambio climático ([21] Food Futures Now: *Organic *Sustainable *Fossil Fuel Free , ISIS publication).
Para acceder a las referencias es necesario estar registrado en el sitio de ISIS:
http://www.i-sis.org.uk/
Fuente:
El cáncer, una enfermedad epigenética Dra. Mae-Wan Ho, 4 de abril de 2012
Instituto de Ciencia en Sociedad, ISIS
http://www.i-sis.org.uk/Cancer_an_Epigenetic_Disease.php
Traducción:
http://noticiasdeabajo.wordpress.com/2012/04/06/el-cancer-una-enfermedad-epigenetica/
Contacto:
Instituto de Ciencia en Sociedad
http://www.i-sis.org.uk/contact.php
Dr. Mae-Wan Ho (CV)
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